余人在广西金田村正式宣布起义，建号太平天国，定都武宣（今广西来宾），与杨秀清（东王）、冯云山（南王）、萧朝贵（西王）、韦昌辉（北王）、石达开（义王）、李秀成（忠王）等组成领导核心。清廷闻讯，调集兵力进行"围剿"。

    1852年5月，太平军北向攻全州（今广西桂林），南王冯云山中炮受伤，6月因伤重牺牲。同年10月，太平军攻长沙（今湖南长沙），受到湖广总督府（湖南、湖北）左宗棠的奋勇抵抗，长沙久攻不下，西王萧朝贵也因此牺牲，东王杨秀清提出放弃长沙沿长江东下攻取江南的战略计划，得到洪秀全认同。此时，五王已去二王，东王杨秀清和北王韦昌辉在太平天国的地位扶摇直上，大有压倒天王洪秀全之势。这一年红颜祸水叶赫那拉·慈禧选秀成功，进入储秀宫受到咸丰皇帝的青睐。慈禧工于书法，咸丰帝时常口授并让其代笔批阅奏章，并且允许懿贵妃发表自己的意见，色艺俱佳的慈禧于是成为了咸丰的贴身秘书。

    1853年3月20日，太平军攻克南京。洪秀全迁都南京，并改南京为天京，定为太平天国首都。同年三，四月间，清钦差大臣广西提督向荣在南京城东孝陵卫（今南京玄武，朱元璋与马皇后的合葬之地）建"江南大营"，钦差大臣两广总督琦善（1840年接替两广总督（广东、广西）林则徐担任中英鸦片战争的总指挥，后因战败擅自割让香-港，被道光皇帝革职抄家）在江苏扬州城外建"江北大营"，对天京形成合围之势。5月，洪秀全派林凤祥，李开芳率兵北伐燕京，目的是进攻北京，推翻清朝；又派胡以晃，赖汉英率兵西征武汉，目的是夺取长江中下游的腹地，开辟稳固的后方战略基地。同年12月，发生了东王杨秀清假托"天父下凡"，权责洪秀全事件，当“上帝”下凡的时候，连洪秀全都不得不跪在杨秀清面前恭听圣旨。

    1853年10月29日，林凤祥，李开芳的北伐军经安徽、河南、山西、河北长驱北上，进抵天津西南的静海、独流镇，驻守待援。清廷震惊，以胜保为钦差大臣，惠亲王爱新觉罗·绵愉为大将军、科尔沁郡王僧格林沁为参赞大臣，会同胜保"进剿"。北伐军陷于清军重兵包围之中，时值隆冬，军资缺乏，援军不至，处境日艰，被迫于1854年2月5日突围南走束城（今河北沧州），旋又至阜城（今河北衡水）。5月5日，林凤祥、李开芳得知洪秀全派援军北上，于是由阜城突围东走，占领东光县连镇（今河北沧州）；为分敌兵势，迎接援军，李开芳率千余骑于28日突围南下，占据山东高唐（今山东聊城）。可惜援军早在一个月前的4月12日遭到胜保围攻，在临清（今山东聊城）全军覆没。1855年3月7日，连镇被僧格林沁攻陷，林凤祥被俘。僧格林沁旋南下会胜保军猛攻高唐，李开芳突围南走茌平县冯官屯（今山东聊城）。5月31日，冯官屯在僧格林沁引水浸灌下失守，李开芳被俘。北伐军孤军深入，至此宣告全军覆没。

    1853年6月3日，胡以晃、赖汉英等率战船千余艘，步军两三万人，由天京溯长江而上，开始西征。6月10日西征军占领安庆（今安徽），旋进围南昌（今江西），攻城3个月未下，撤围北返安庆。洪秀全派义王石达开至安庆主持西征战事，集中兵力进攻皖北。1854年1月14日，西征军攻克庐州(合肥)。石达开继率师西攻，于黄州堵城（今湖北黄冈）大败清军，乘胜再占汉口、汉阳（长江北岸），进围武昌（长江南岸）。占领武汉后，石达开兵分两路，向鄂北、湖南进军。太平天国湖南军与曾国藩所率湘军战于岳阳、湘潭和靖港（今湖南长沙，据说初唐韩擒虎的外甥卫国公李靖曾在此驻军，而李靖的妻子则是沦落风尘的歌妓红拂女张出尘），失利退出湖南，湘军乘势陷武汉。1855年1月，石达开率军驰援，转战江西，于湖口（今江西九江东部，长江与鄱阳湖交汇处）、九江大败湘军水师，一举扭转不利战局。不久乘胜反攻，再克武汉三镇，清廷为挽救败局，调集兵力围攻武汉，西征军与湘军在武汉周围激烈争夺。1855年10月上旬，两江总督曾国藩自江西南昌遣军援鄂，武汉形势危急。石达开又率部救援，败湘军于咸宁、崇阳（今湖北），并乘虚挺进江西，连占7府40余县，困曾国藩于南昌，两江总督（江苏、安徽和江西）曾国藩后来受到左宗棠的接济才得救，于是引荐左宗棠当上了兵部郎中用。1856年3月，石达开奉命率主力回救天京，标志着西征作战结束。

    自从1853年向荣、琦善建营到1856年东王篡政为止，太平天国的总部天京一直处于清军江南、江北大营的包围之中，禁卫军首领杨秀清带领他手下的三员大将——燕王秦日纲、英王陈玉成、忠王李秀成，誓死扞卫南京，与清军展开着殊死的博斗。1856年2月，江北大营的琦善猛攻镇江，燕王秦日纲和英王陈玉成率数万人自天京救援镇江，北渡瓜洲，4月攻破江北大营，琦善败走扬州，不久奔波劳累而死。1856年3月，义王石达开奉命率西征主力回救天京，太平军兵力更厚，6月太平军攻破江南大营，