向荣败走丹阳，不久忧愤而死。至此，天京的威胁基本解除，太平天国的法理性逐渐得到江南群众的认同。这一年，天生丽质难自弃的慈禧为咸丰皇帝生下了唯一的皇子爱新觉罗·载淳（同治皇帝），并且与慈禧有万千瓜葛的8岁的小太监李莲英也在这年进入了景仁宫当差，慈禧权倾朝野的年代即将到来。

    1856年8月，南京的杨秀清居功自傲，拥兵自重，想要谋朝篡位，逼洪秀全封他为"万-岁"，洪秀全密令江西韦昌辉、安庆石达开回京相救。9月1日深夜，北王韦昌辉勾结燕王秦日纲突袭东王府，将东王杨秀清及其家属全部杀戮。接着韦、秦二人又在全城搜杀杨秀清的亲属与旧部，两个月间，大屠杀都没有停止，前后共计死了两万余人，天京禁卫军的高、中级骨干力量被屠戮殆尽，太平天国陷入困境。义王石达开领诏回京以后，斥责韦昌辉杀戮太甚，因而为自己惹上了杀身之祸，只得连夜缒城出走，但其在天京城中的妻儿老小全被韦昌辉残忍杀害。石达开逃至安庆后，起兵靖难，上奏请杀韦昌辉。洪秀全此时见事态扩大，加上韦昌辉的滥杀无辜已引起天京军民的极大不满，并且石达开的讨韦大已经军压境，1856年11月，洪秀全下令处死韦昌辉及秦日纲，随后北王韦昌辉和燕王秦日纲被洪秀全五马分尸。在天京政变这场高管换届的政治斗争中，东王、北王相继去世，只有英王陈玉成、忠王李秀成见风使舵，随机应变，改弦更张，弃暗投明（长袖善舞，朝秦暮楚，人尽可夫，厚脸无耻），誓死效忠天王洪秀全和义王石达开，成为了太平天国后期的重要将领。此外，驻守江西抚州的辅王杨辅清、驻守安徽安庆的吉王石镇吉在南京政变中作出重要贡献，从太平军中脱颖而出。义王石达开则由于功高震主，受到天王洪秀全的猜疑，于1857年5月避祸离京，逃往安庆。

    1857年7月，清朝重建"江南大营"，进犯天京。1857年9月，天王洪秀全迫于形势的恶化，遣使持“义王”金牌请石达开回京主持大局，石达开上奏天王，表示无意回京，但会调陈玉成、李秀成等将领回京救援，并以“通军主将”身份继续为天国作战。此后，石达开先在安庆与石镇吉（石达开堂弟）汇合，然后率军救援被困在江西临江、吉安的太平军。10月，石达开与江西抚州的杨辅清汇合进攻福建，欲开辟浙闽根据地，与天京根据地连成一体。

    1858年，浙江是江浙皖清军的主要饷源，为阻止石达开攻浙，清廷急调各路兵马增援，最终不得不命丁忧在籍的曾国藩重任湘军统帅，领兵入浙。太平军在浙江取得许多胜利，但江西建昌、抚州失守后，入浙部队失去了后方，为免四面受敌，石达开决定放弃攻浙，让杨辅清带军回江西迎战曾国藩，石达开则和堂弟石镇吉在福建孤军奋战，遭到闵浙总督（浙江、福建）吴棠的镇压，被迫撤军返回江西。石达开建立浙闽根据地的努力，虽因内外矛盾以失败告终，却牵制了大量清军，为李秀成、陈玉成领导的南京保卫战取胜创造了有利条件。

    1859年春，石达开自江西起兵入湘，发动"宝庆会战"（今湖南邵阳），打算夺取洞庭湖建立湖南根据地。彼时湘军正计划分兵三路进攻安庆，闻石达开长驱直入湖南腹地，军心全线动摇，曾国藩只得因势利导，撤军援湘。面对湘军的重兵驰援，石达开孤军作战，未能攻克宝庆，被迫退入广西休整。1859年九9月，北王韦昌辉的胞弟韦志俊在安徽池州叛变，杨辅清与黄文金带兵打败韦俊，夺回池州，天王大喜，叙功封杨秀清辅王，黄文金堵王。

    1860年3月，天京告急，杨辅清受命领军回救天京，攻克江苏高淳东坝，旋克溧水秣陵关，进至雨花台（今南京）合攻清军，击破江南大营，天京解围，清军逃往安徽。驻军宣城的周天受奉命接管江南大营的溃军，这些溃军纪律涣散，毫无斗志。8月，杨辅清汇合侍王李世贤（李秀成堂弟）攻克安徽宣城，杀湖南提督周天受，攻占皖南。这一年英法鸦片战争开始，联军攻入北京并火烧圆明园，咸丰、慈禧、李莲英等清宫权贵移驾热河（今河北承德）避难。

    1861年9月，石达开休整两年后自桂南北上，经湖北入川，打算北渡长江夺取成都开辟四川根据地。石达开转战川黔滇三省，先后四进四川，都被四川总督骆秉章打退。这一年30岁的咸丰皇帝在热河去世，5岁的同治帝继位，李莲英随两宫太后返京。西宫太后慈禧勾结东宫太后慈安、摄政王奕欣、体仁阁大学士周祖培和握有兵权的胜保等人发动辛酉政变，取得了清朝的最高统治权力。

    1862年5月，杨辅清驻守的宣城沦陷，杨辅清退军至安庆，与安庆的英王陈玉成汇合。湘军猛攻安庆，城中粮尽弹绝。杨辅清退守天京要塞高桥门（南京江宁），不久，高桥门失守，杨辅清退东坝（南京高淳）。而陈玉城则在安庆沦陷后退守庐州（今安徽合肥），并中清军调虎离山之计前往寿州（今安徽淮南），结果被清军逮捕杀害。这一年陕西的捻军马生彦、马振和，宁夏的回民马兆元、马化龙纷纷响应太平天国运动